《CSCO前列腺癌诊疗指南》是由中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会组长叶定伟教授，副组长郭军教授、何志嵩教授、齐隽教授、史本康教授、魏强教授、谢晓冬教授和周芳坚教授的号召和组织下，秘书及执笔专家朱耀教授，以及各位执笔专家盛锡楠教授，范宇教授，刘海龙教授，陈守臻教授，曾浩教授，郭放教授，李永红教授，何立儒教授和顾伟杰教授共同编写的，目的是为中国临床医生制定符合中国前列腺癌患者的诊疗指南。第一版指南于2020年发布，2021年，紧跟国际前沿，专家委员会修改并发布了2021版指南。为了不断提高我国前列腺癌规范化诊疗的理念，改善我国前列腺癌患者的生存结局，2022版《CSCO前列腺癌指南》启动更新会于2022年2月23日召开，宣布正式启动对2022版指南的更新工作。 朱耀教授 复旦大学附属肿瘤医院主任医师 博士生导师 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长 上海市抗癌协会青年理事会副理事长 2019年复旦大学青年五四奖章、上海市卫健委青年五四奖章获得者 入选2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才 入选第七届复旦大学十大医务青年 入选第三批复旦大学卓学人才计划 入选2015年上海市青年科技启明星计划 担任Prostate Cancer and Prostatic Disease编委、国自然评审专家 代表性论文发表于European Urology和Clinical Cancer Research等权威杂志 以第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖 长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作、主攻前列腺癌根治术和综合治疗。 循证为本，贴身打造中国诊疗指南 前列腺癌患者通常选用雄激素剥夺治疗（ADT），但晚期前列腺癌患者，经中位12个月的内分泌治疗后，几乎所有患者都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）1。与2020版指南相比，2021版指南2结合最新研究数据，对非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的诊疗和管理进行了更新。 对于nmCRPC患者的诊疗推荐，更新了PROSPER研究最新随访数据3：恩扎卢胺+ADT组较安慰剂组显著延长患者无转移生存期（MFS）（36.6个月vs. 14.7个月，HR=0.29，P<0.001）及总生存期（OS）（67.0个月vs. 56.3个月，HR=0.73, P=0.001）4。 对于mCRPC患者的诊疗推荐采用了既往是否接受过新型内分泌治疗/化疗的方法取代了传统的分类方法，更新了III期临床研究PREVAIL研究5数据：相比安慰剂组，恩扎卢胺显著改善患者OS（35.3个月vs. 31.3个月，HR=0.77，P=0.0002），显著延长患者影像学无进展生存期（rPFS）（20.0个月vs. 5.4个月，HR=0.32，P＜0.0001）；针对亚洲人群的Asian PREVAIL研究6提示，恩扎卢胺治疗使PSA进展风险降低62% （HR 0.38；95% CI：0.27，0.52；p＜0.0001），恩扎卢胺组和安慰剂组的至PSA进展中位时间分别为8.31个月和2.86个月。总生存期分析显示，和安慰剂相比，恩扎卢胺治疗使患者的死亡风险降低了67%（HR 0.33；95% CI：0.16，0.67；p = 0.0015）。 几乎所有的前列腺癌患者，最终都会进入CRPC阶段，如何延长CRPC患者的总生存期、改善患者生活质量，是CRPC疾病诊疗的一大目标。因此，对于CRPC患者的全程管理也显得尤为重要。 聚焦前沿数据，恩扎卢胺表现优异 恩扎卢胺——mCRPC患者一线治疗之选… 目前，对于mCRPC患者，国内外指南一致推荐一线选用以恩扎卢胺为代表的新型内分泌药物治疗2、7。 TERRAIN研究8是比较恩扎卢胺与比卡鲁胺的第一项且最大规模的随机双盲研究，旨在比较恩扎卢胺和比卡鲁胺两种药物治疗mCRPC的有效性和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为至PSA进展时间。 结果显示，恩扎卢胺较比卡鲁胺显著延长PFS（15.7 vs 5.8个月；HR=0.44，P＜0.0001），降低56%疾病进展或死亡风险。 图1 TERRAIN研究结果 STRIVE研究9是一项随机、双盲、Ⅱ期研究，旨在对比恩扎卢胺与比卡鲁胺治疗CRPC（nmCRPC、mCRPC）患者的疗效。结果显示，与比卡鲁胺组相比，接受恩扎卢胺治疗的患者中位治疗时间显著延长（17.8个月vs12.3个月）。中位随访17个月结果显示，与比卡鲁胺组相比，恩扎卢胺显著降低CRPC患者76%的疾病进展或死亡风险（HR=0.24；95% CI：0.14-0.42；P＜0.0001）以及82%的PSA进展风险（HR=0.18；95%CI：0.10-0.34；P<0.0001）。 以上述研究为代表的随机对照研究结果已经证实了恩扎卢胺在一线治疗CRPC患者时的疗效与安全性。但是在真实世界中，根据患者的实际情况，患者在进入CRPC阶段前，可能就已经接受了化疗或阿比特龙治疗。那么使用阿比特龙治疗后再使用恩扎卢胺，是否对患者依旧有效？ PREMISE研究——不同mCRPC治疗场景下恩扎卢胺表现突出… PREMISE研究10是EAU2020发表的大样本量真实世界研究，纳入了不同治疗场景下使用恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，旨在评估恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗或者阿比特龙/多西他赛经治后使用时的有效性、安全性，在真实世界中进一步印证了三期RCT研究中恩扎卢胺的疗效。研究共纳入1732名mCRPC患者，按既往治疗方案共分为四个队列： 队列1：未经化疗+未经阿比特龙治疗（n=1175）； 队列2：经治化疗+未经阿比特龙治疗（n=418）； 队列3：未经化疗+经治阿比特龙治疗（n=42）； 队列4：经治化疗+经治阿比特龙治疗（n=97）。 研究的主要终点为至治疗失败时间（TTF），即从开始恩扎卢胺治疗至任意原因中断治疗的时间，包括疾病进展、治疗不耐受、患者个人意愿或死亡。 图2 PREMISE研究TTF结果 主要终点TTF结果提示，mCRPC一线使用恩扎卢胺治疗（队列1）时间最长，中位TTF达12.9个月。 图3 PREMISE研究PSA进展和疾病进展中位时间结果 在最长18个月的随访时间内，一线使用恩扎卢胺组的至PSA进展中位时间最长（17.7个月），队列2、队列3、队列4分别为9.8个月、14.5个月、5.8个月（图3） 。与队列2-4比，一线使用恩扎卢胺组的PSA缓解率最高，疾病进展中位时间最长（13.9个月）。PREMISE研究证实，阿比特龙经治后患者，恩扎卢胺仍有治疗应答，PSA缓解率为 48.4%，中位 PSA 进展时间可达14.5个月。 关于序贯治疗，由于阿比特龙在中国上市较早，既往激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者常选用阿使用比特龙治疗，而一旦这些患者出现疾病进展，改用恩扎卢胺仍有临床获益。 PRESIDE研究—mCRPC患者持续使用恩扎卢胺获益显著… 2022年2月17-19日在美国旧金山举办的ASCO-GU大会上，PRESIDE研究结果11公布。PRESIDE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、IIIb期试验，评估了既往未接受化疗且经恩扎卢胺（ENZA）+ ADT治疗后进展的mCRPC患者，继续使用ENZA+ADT，同时联合多西他赛（DOC）+泼尼松龙（PDN）的疗效及安全性。 图4 PRESIDE研究设计 共687例患者在第1阶段(P1)接受开放性ENZA(160 mg)+ADT。从基线至第13周PSA应答变化≥50%且随后进展的受试者有资格参加第2阶段(P2；n=271)。PRESIDE研究结果表明，相较于单独化疗组，维持恩扎卢胺治疗联合化疗显著延长患者PFS，疾病进展或死亡风险降低28%（HR=0.72, P=0.027）；此外，与单独化疗相比，维持恩扎卢胺治疗联合化疗显著延长至PSA进展时间（TTPP），降低PSA进展风险达42%（8.44 vs. 6.24个月，HR=0.58；95%CI：0.41-0.82；p=0.002），改善客观缓解率（31.6% vs 25.9%）。 图5 PRESIDE研究PFS结果 PRESIDE研究提示，mCRPC患者接受恩扎卢胺+ADT治疗出现进展后，可在维持恩扎卢胺治疗基础上联合化疗，相较于单独使用化疗，疾病进展或死亡风险降低28%（HR=0.72, P=0.027）。 总结 CRPC作为临床上的治疗重点及难点，过去由于缺乏有效的治疗药物，患者一旦进入CRPC阶段，预后往往很差。作为新型内分泌药物的代表之一，恩扎卢胺是目前国内外指南一致推荐的mCRPC一线治疗之选。而近些年的临床研究结果则进一步发现，CRPC患者在联合治疗方案及序贯治疗中应用恩扎卢胺均可获益。目前2022版的CSCO-PC指南更新已经拉开了序幕，让我们共同期待本次指南更新能为中国广大临床医生带去CRPC全程管理的最新指导，为中国的前列腺癌患者带去更多获益。 参考文献： 1. 高旭,孙颖浩.非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗进展[J].中华泌尿外科杂志,2019,40(11):868-872. 2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 前列腺癌诊疗指南 2021. 3. Hussain M, et al. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2465-2474. 4. Sternberg CN, et al. enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(23):2197-2206. 5. Beer TM, et al. Eur Urol. 2017 Feb;71(2):151-154. 6. 恩扎卢胺软胶囊说明书. 7. NCCN Guidelines Version 1.2022 Prostate Cancer Pros-12 ~ Pros-15. 8. David F Penson, et al.enzalutamide versus bicalutamide in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: a prespecified subgroup analysis of the STRIVE trial. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021 Oct 7. 9. Neal D Shore, Simon Chowdhury, Arnauld Villers, et al.Lancet Oncol 2016; 17: 153–163. 10. Payne et al. 2020 EAU poster. Abstract 567. 11. Axel S. Merseburger, Gerhardt Attard, Gunther Boysen,et al. A randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled, phase 3b study of the efficacy and safety of continuing enzalutamide (ENZA) in chemotherapy-naïve,metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with docetaxel (DOC) plus prednisolone (PDN) who have progressed on ENZA: PRESIDE[J].2022 ASCO-GU,abstract 15.
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